Durante más de 70 años, los médicos han usado el fármaco 6-tioguanina (6-TG) para tratar la leucemia. Un nuevo estudio, liderado conjuntamente por el Centro de Investigación CeMM de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias y la Universidad de Oxford, con colaboradores del Instituto Weizmann de Ciencia y la Universidad de Dundee, ha descubierto que una proteína llamada NUDT5 influye en cómo responden las células a este fármaco a través de un mecanismo que nadie había detectado hasta ahora, y que no tiene nada que ver con su función enzimática conocida.
El truco técnico que hizo posible el hallazgo
Para investigar si NUDT5 tenía algún papel oculto, el equipo recurrió a una tecnología emergente llamada degradación dirigida de proteínas. En lugar de simplemente inhibir una proteína, bloqueando su actividad química mientras sigue presente en la célula, este enfoque elimina la proteína por completo del interior celular. Según el profesor Kilian Huber, los degradadores químicos nos dan una forma de separar lo que hace una proteína como enzima de lo que hace como presencia física dentro de la célula.
El resultado que sorprendió al equipo
Inhibir la actividad enzimática de NUDT5 apenas alteró los efectos de la 6-TG. Pero eliminar por completo la proteína NUDT5 hizo que las células se volvieran más resistentes al fármaco, un resultado que experimentos genéticos independientes, eliminando el gen directamente, confirmaron con el mismo patrón. Es decir, lo que importaba no era si la proteína funcionaba o no como enzima, sino simplemente si estaba presente en la célula.
Un control de calidad metodológico
Para asegurarse de que el efecto no se debía a algún artefacto del propio compuesto degradador, los investigadores crearon compuestos de control emparejados, capaces de unirse a NUDT5 sin provocar su destrucción. Esos compuestos de control no replicaron el efecto protector, lo que confirma que el resultado dependía específicamente de eliminar la proteína, no de algún efecto secundario del compuesto químico usado para lograrlo.
Un vecino bioquímico con un comportamiento opuesto
El equipo también descubrió una conexión intrigante entre NUDT5 y otra proteína llamada NUDT15, ya conocida por influir en cómo responden los pacientes a los fármacos tiopurínicos como la 6-TG. Pero ambas proteínas actúan en sentidos opuestos: mientras que eliminar NUDT15 hace a las células más sensibles al fármaco (un hallazgo ya usado clínicamente para ajustar dosis en algunos pacientes), eliminar NUDT5 las hace más resistentes. NUDT5 parece ayudar a frenar la producción de purinas interactuando con otra proteína, PPAT, un mecanismo completamente al margen de su actividad catalítica ya conocida.
Por qué esto no es todavía un nuevo tratamiento
Los propios investigadores son claros al respecto: los hallazgos no apuntan de forma inmediata a una nueva terapia. Lo que sí revelan es un mecanismo inesperado que ayuda a controlar los efectos de un fármaco contra la leucemia usado desde hace décadas, y que podría explicar, al menos en parte, por qué algunos pacientes responden de forma distinta al mismo tratamiento tiopurínico.
Por qué un fármaco tan antiguo sigue dando sorpresas
El caso de la 6-TG ilustra algo que ocurre con más frecuencia de lo que cabría esperar en farmacología: un medicamento puede llevar décadas en uso clínico rutinario sin que la ciencia haya terminado de entender todos los mecanismos celulares que determinan su eficacia. La tecnología de degradación dirigida de proteínas, relativamente reciente, permite ahora hacer preguntas que antes resultaban imposibles de responder con las herramientas tradicionales de inhibición química.
Qué implica en la práctica
- Para la investigación oncológica: abre una vía nueva para entender la variabilidad de respuesta entre pacientes a los fármacos tiopurínicos, más allá del ya conocido papel de NUDT15.
- Para la farmacología en general: demuestra el valor único de la degradación dirigida de proteínas para descubrir funciones biológicas ocultas que la simple inhibición química no puede detectar.
- Para pacientes de leucemia: aunque todavía lejos de una aplicación clínica directa, entender mejor estos mecanismos podría eventualmente ayudar a predecir qué pacientes responderán mejor o peor a este tipo de tratamiento.
Nuestra lectura
Lo más revelador de este estudio no es solo el hallazgo concreto sobre NUDT5, sino lo que demuestra sobre los límites de cómo hemos estudiado la farmacología durante décadas: si una proteína actúa principalmente por su mera presencia física, y no por su actividad enzimática, los métodos clásicos de inhibición química, diseñados precisamente para bloquear esa actividad, nunca habrían detectado su función real. Que un fármaco con 70 años de uso clínico todavía esconda mecanismos así es un buen recordatorio de cuánta biología fundamental sigue por descubrir, incluso en los tratamientos que consideramos mejor entendidos.
Fuentes: ScienceDaily, Universidad de Oxford y SciTechDaily.